Nejstarší zdravotnické lůžkové zařízení pro nemocné vzniklo v Ústí nad Labem již před více jak sedmi sty lety, pokud lze vůbec zjistit, asi mezi rokem 1279 až 1290. Byl to špitál Křížovníků s červenou hvězdou. Tento český řád byl založen v Praze Anežkou Přemyslovnou roku 1233 a jeho úkolem bylo pečovat o poutníky a nemocné.

Budova špitálu se nacházela za hradbami města a přiléhala k ní kaple sv. Materny a nedaleký hřbitov. Mezi pracovníky a ošetřovateli byli především němečtí mniši. V době husitských válek byl špitál vážně poškozen a po bitvě Na Běhání v červnu 1426 zničen. V tomto období přešel špitál z církevní správy do správy města a současně se proměnily i jeho úkoly – omezily se pouze na sociální péči o starší lidi a chudé pacienty. Klasická péče o nemocné byla zajištěna provizorním zařízení nazývaným domek. Oproti původnímu špitálu byl méně dotován, ačkoli fungoval jako samostatné zařízení.
Roku 1666 byl z darů svatovítského probošta, který byl rodákem z Ústí nad Labem, vybudován nový špitál, zřejmě s využitím rozbořeného domku. Stále šlo o zařízení sociální povahy pro staré a chudé lidi. V Ústí nad Labem přetrvával dosavadní stav beze změn až do poloviny 19. století. Budova špitálu, kostel a hřbitov byly následně zrušeny.

V roce 1854 byl položen základní kámen k nemocnici na Špitálském náměstí. O dva roky později tam byla otevřena jednopatrová budova s 55 lůžky pro pacienty. Brzy však přirozeně kapacitně nestačila, proto došlo k ustanovení správního výboru pro výstavbu nové nemocnice, jehož předsedou byl doktor Marian. V roce 1889 byl pro nemocnici zakoupen větší pozemek. Nemocnice byla slavnostně otevřena roku 1894. V oné době disponovala administrativní budovou a pěti pavilony – interním, dětským, chirurgickým, kožním a infekčním, dále nabízela domek pro psychiatrii. Celkem čítala na 130 lůžek. Stará nemocnice na Špitálském náměstí byla předána městskému muzeu.

Na sklonku 19. století se nacházela nemocnice v pozdější Pasteurově ulici v blízkosti chemické továrny.

Areál se postupně rozrůstal, aby vyhověl potřebám zvětšujícího se města. Postupně byly k původní budově dostaveny další pavilony – infekční a tuberkulosní. V roce 1930 pak přibyl ke komplexu ještě výškový interní pavilon a o sedm let později chirurgický pavilon. Nemocnice v té době patřila k nejmodernějším zdravotnickým zařízením v republice, od roku 1937 se svým jménem hlásila k prezidentovi Tomáši G. Masarykovi, nicméně po odtržení Sudet byla přejmenována na nemocnici G. Wagnera. Po roce 1989 se vrátila ke svému dřívějšímu názvu Masarykova nemocnice. Po válce fungovala opět jako nemocnice městská a později krajská. Součástí nemocnice se po válce stalo i plicní sanatorium a budova plicní ozdravovny vybudované na Bukově v areálu zvaném Na kabátě. Objekt zchudlých šlechtičen V Podhájí byl přebudován na onkologický pavilon. Nemocnice měla v průběhu svého vývoje a rozrůstání obrovské štěstí na výrazné osobnosti, které pomáhaly udržet skvělou úroveň poskytované medicínské péče, a to i během období budování socialistického zdravotnictví.

V 70. letech se začalo diskutovat o možném přesunu areálu zdravotnického zařízení z původní oblasti u chemické továrny do prostředí s lepším ovzduším, které by bylo zároveň vzdálenější od centra města. V areálu na Bukově postupně vyrostla budova dětského pavilonu, pavilon interních oborů a infekční pavilon. Počínaje rokem 2000 se nemocnice postupně stěhovala do tohoto areálu celá.

Od roku 2007 je Masarykova nemocnice součástí akciové společnosti Krajská zdravotní, jež zahrnuje dále nemocnice v Děčíně, Chomutově, Mostu a Teplicích.

Novodobá historie Masarykovy nemocnice

Po celou svoji historii byla Masarykova nemocnice největším zdravotnickým zařízením na severu Čech a nepochybně i dnes stále patří mezi nejvýznamnější nemocnice v České republice. Nemocnice poskytuje základní, specializovanou i superspecializovanou zdravotní péči. V roce 2013 zde bylo hospitalizováno 45 019 pacientů, provedlo se 22 223 operací a přes 500 tisíc ambulantních vyšetření. Masarykova nemocnice se člení na 40 specializovaných oddělení, disponuje celkem 1 139 lůžky a je se svými 2 294 zaměstnanci největším zaměstnavatelem ve městě Ústí nad Labem i v širokém okolí a drží také mnoho primátů v různých zdravotnických oborech. Léčí pacienty z celé republiky i ze zahraničí.

Masarykova nemocnice je nositelem certifikátu jakosti na celou svoji činnost podle normy ISO 9001:2000. Ve všech oborech je akreditována Ministerstvem zdravotnictví a v celé řadě oborů vlastní nejvyšší stupeň akreditace. Úspěšná akreditace proběhla i ve všech laboratořích nemocnice.

Masarykova nemocnice má statut bezpečné nemocnice, bezbolestné nemocnice (snaha o poskytnutí co nejúčinnější analgesie) a jako jedna z mála v ČR poskytuje paliativní péči v domácím prostředí.

Masarykova nemocnice úzce spolupracuje s Fakultní nemocnicí na Královských Vinohradech v Praze, s lékařskou fakultou v Plzni a ústeckou Univerzitou Jana Evangelisty Purkyně. Masarykova nemocnice má  osm klinik – neurochirurgickou, kardiologickou, gynekologicko-porodnickou, oční, kliniku anasteziologie, perioperační a intenzivní medicíny, dětskou, kliniku úrazové chirurgie a  kliniku urologickou a robotické chirurgie. Centrum robotické chirurgie je včetně mezinárodního školícího centra.

Probíhá zde výuka mediků, zdravotních sester a laborantů. Lékaři i sestry přednáší v ČR i v zahraničí, vedou odborné kurzy a workshopy, jsou autory i spoluautory učebnic a monografií, publikují v nejprestižnějších domácích i zahraničních časopisech, jsou zváni k předsednictví odborných sekcí zahraničních kongresů a k vyžádaným přednáškám. Chloubou nemocnice je výukové centrum s technickým zázemím 3D učebny a knihovnou.

V Masarykově nemocnici působí specializovaná centra ve všech oborech definovaných Věstníkem ministerstva zdravotnictví a poskytuje rovněž služby mobilního hospice. Nemocnice má statut Traumatologického centra pro děti a dospělé, Komplexního onkologického centra, Komplexního cerebrovaskulárního centra, Perinatologického centra, Kardiologického centra, Makulárního centra, Hematoonkologického centra pro děti i dospělé, Centra robotické chirurgie a jsou zde centra pro biologickou léčbu revmatologickou, kožní a gastroenterologickou, dětskou i dospělou, a centrum pro léčbu hemofilie.

Masarykova nemocnice má celou řadu oddělení, která jsou jedinečná v Ústeckém kraji – oddělení ústní, čelistní a obličejové chirurgie, oddělení soudní, sexuologické, protetické, oddělení funkčního vyšetřování, infekční oddělení s centrem AIDS, emergency, oddělení klinické genetiky.

Masarykova nemocnice se stále rozvíjí – v posledních čtyřech letech došlo k zásadní rekonstrukci novorozeneckého oddělení, byla vybudována multioborová jednodenní chirurgie, jednodenní gynekologie, vzniklo lůžkové oddělení ústní, čelistní a obličejové chirurgie, došlo k rekonstrukci a rozšíření oddělení klinické genetiky. Připraven je projekt k vybudování pediatrického stacionáře, jednodenní pediatrie a dětské emergency. Realizace tohoto projektu výrazně zvýší kvalitu péče.